10月28日，中国科学技术大学杭州高等研究院张霞珩团队在《自然》杂志上发表重磅论文《Functionalization of direct deamination with N-硝基胺》。 许多业内人士认为，他将来不仅有机会重写大学教科书，甚至有机会获得诺贝尔奖。该论文的审稿人之一、制药巨头辉瑞公司的研发高级总监斯科特·巴格利（Scott Bagley）称该论文是“真正的杰作”。什么样的研究能够获得如此多的赞誉？这个新发现将如何改变我们的生活？调查发现了什么？这一切都始于芳香胺。芳香胺是一大类来源广泛、用途多样的有机化合物。它们几乎渗透到我们生活的每一个角落，从药物分子的合成到染料、农药、橡胶添加剂、功能材料和电子产品。尘土飞扬。这些是农业、医药乃至整个化学工业的基础。尽管芳香胺在19世纪末开始工业化应用，但直到最近芳香胺加工技术还没有取得什么进展。它危险、昂贵、笨重、低效，并产生大量含有中间体和重金属的废液，存在爆炸风险。 彼得·格里斯是一位德国化学家，奠定了芳香胺工业的基础。过去 140 年来，有机化学家一直试图驯服这匹野马，希望找到一条安全有效的道路。现在，张晓恒的团队终于找到了合适的缰绳，能够平稳、精准地掌控它。氨基难以使用的原因是它们非常“懒惰”，更喜欢粘在芳香环上，而不是按照科学家的想法和目的取代分子。为了摆脱这种懒惰伙计，你需要用力踢他的屁股来激活他的氨基。 140 年来，常用的方法是将胺自由基活化成重氮盐。重氮盐非常不稳定，就像一个发出嘶嘶声并泄漏的油箱。重氮盐分解时会释放氮气和大量能量，如果反应速度太快，可能会爆炸。此前，新药、新材料的研发中，将氨基转化为其他基团就像是与汽油罐竞争。张孝恒的团队选择了不同的道路。他们将胺自由基活化为 N-硝基胺。这种活化状态比重氮盐温和得多，这大大提高了安全性。同时，它还具有足够的活性，以利于后续的反应。 N-硝基胺直接脱氨功能化的反应机理 该反应从最常见的胺开始。吡啶胺在硝基作用下加热脱水酸，将氨基（-NH2）转化为特殊中间体-N-硝基胺。此步骤的重要性是预活化不活泼的芳香胺。在第二步中，在合适的系统中，N-硝基胺经历质子转移和一些互变异构化。在这个过程中，原子的数量和类型不会改变，但它们的位置会改变。分子内转变 提供结构能量驱动后续反应并准备脱氨。第三步是活化和进一步脱水。在质子（H⁺）或促进剂（DMAP、SOCl2等）的作用下，中间体进一步脱除水分子，达到高度活化的芳环状态。此时，分子中形成带有离去基团N=O=O的片段，成为一氧化二氮（N2O）的原料，然后释放出来。第四步是脱氨基并形成新的化学键。当氯离子（Cl-）攻击芳环时，N=O=O片段被裂解并释放 N2O。同时，氯原子进入芳环并与碳原子形成直接键。最终得到所需产物氯吡啶。与大学教材中使用了数百年的传统方法相比，这种方法可谓优雅高效。这一结果会给工业生产带来哪些变化？在这项研究中，仅仅提高安全性并不是很好。事实上，这种方法不仅安全，而且可以与更多试剂兼容，甚至可以将反应效率提升到新的水平。重氮盐的问题仍然存在。重氮盐具有挥发性，通过热分解直接释放氮会导致反应变得无法控制。我会的。因此，铜离子成为高压锅的压力阀，起到促进反应的重要作用。在反应体系中，铜离子通过稳定反应过程智能电子转移。首先，亚铜离子向重氮盐提供电子，使其稳定，更温和地释放氮，并进入稳定的中间体。然后铜离子将目标原子转移至芳环，完成氨基的取代。相比之下，N-硝基胺不需要额外的金属试剂和官能团的取代。可以在简单的反应中完成。不仅更安全，而且反应更清洁、更高效。 著名的铜离子控制脱氨。此外，张夏珩团队还发现该方法对芳环上氨基的位置基本不敏感，拓宽了试剂的选择范围。因为使用传统方法情况远非理想。重氮盐的反应活性受到分子周围取代基的强烈影响。给电子基团（-OH、-OCH₃等）使反应过快而d难以控制。另一方面，吸电子基团（-NO 2 、-CF 3 等）使反应难以进行。张霞珩团队的方法可以应用于更多的目标原子。除了上面显示的氯原子之外，我们还测试了其他卤素，例如氟和溴。氧和硫等杂原子键也会发生同样的情况。碳-碳键的种类几乎涵盖了化学工业应用中所有类型的化学键。 化学反应器|维基百科 在应用方面，张夏珩团队继续向前迈进了一步。反应可以在容器中完成。传统方法会引入铜离子，从而防止发生额外的反应。因此，一旦获得产物，在进行下一步反应之前必须对其进行纯化。不过，张晓恒战队的体系足够冷静、干净。反应完成后无需纯化。反应可以直接继续进行进入反应器进行下一步反应。在实验中我们成功地进行了公斤级的反应实验。这意味着该方法接近实际工业生产的规模。该方法具有更稳定的系统、更广泛的底物和更高的效率，是对当前工业合成的有趣且全面的改进。我们的生活将如何改变？脱氨反应在现代化学生产中几乎无处不在，是许多核心反应的基础。改进脱氨工艺不仅有利于国家和人民。 2,4-D（2,4-二氯苯氧基乙酸）是农业中为确保食品安全而使用最广泛的杀虫剂和除草剂之一，其合成过程需要对关键芳香胺进行脱氨和氯化。这一环节传统上基于重氮盐和铜盐的催化，这不仅危险而且会产生大量废物含有重金属的液体。如果该类农药的年产量达到数万吨，如果采用新的方法，在温和的条件下完成反应，无需预制，可以缩短金属催化剂的每个步骤，从而节省巨大的成本，并大幅减少污染排放。 对于常见的市售2,4-D衍生物来说，这一成果在医学领域的影响更大。对于结构复杂、富含芳香胺结构的抗癌药物，张孝恒的脱氨基方法犹如久旱逢甘霖。抗癌药甲磺酸伊马替尼是瑞士诺华制药公司生产的原研药。在电影《我不是药神》中，它也被用作极其昂贵的救命药物。自2001年引入国内以来，每盒售价23500元，普通家庭难以承受。伊马替尼的生产过程需要多次反应重氮化替代，这是所有路线中劳动力最密集的环节。优化反应可以显着降低制造成本和效率，降低药品价格，并有可能拯救无数家庭。 此外，该反应的可能性还不止于此。在药物研发和迭代阶段，无论试剂类型或位置如何，直接脱氨基特性都可以让制药公司直接快速地交换成品药物基质，评估药物疗效，缩短优化周期。以前合成一批候选者需要几个月的时间，现在可能只需要几天的时间。以前需要数年才能重复的药物周期现在可以显着缩短。确实如此。如果药物的合成效率更高，就可以挽救更多的生命。材料领域还有很多方向可以从这种反应中受益。例如e，这种反应可以使您现在正在使用的手机变得更便宜且更易于使用。几乎所有手机、电脑主板、芯片的封装树脂都离不开芳香胺固化剂。这种新的脱氨反应不仅显着降低了制造成本，而且能够生产更耐热、更高效、更轻的电路材料。未来，这种反应可以延长计算机、手机、汽车甚至航空航天设备的寿命、提高性能并降低能耗。再次站在巨人的肩膀上。事实上，N-硝胺并不是张晓恒团队首先发现的。尽管这种中间体早在 1893 年就被发现了，但一百多年来没有人探索过该反应的潜力。更有趣的是，N-硝胺结构也存在于几种已知的高能材料中，例如RDX旋流炸药。徐峥的丹由于他离爆炸现场不远，迟到的人更加避开这条路线。张晓恒谦虚地说：“有时候灵感不是来自设计，而是来自‘碰撞’。”我们很幸运，能够依靠前人，看到他们没有看到的方向。”有人说，如果运气好，我们就会重新沉入历史的长河中。 参考文献 [1] https://www.zhihu.com/question/1967282093101941035Tu，G.，Xiao，K.，Chen，X.等。通过用 N-硝基胺直接脱氨基进行官能化。自然（2025）。 [2] https://doi.org/10.1038/s41586-025-09791-5[3]https://patents.google.com/patent/US9695114B2/[4]https://www.ossila.com/products/tpd[5]http s://www.nhsa.gov.cn/art/2024/12/22/art_14_15203.html[6]https://it.hangzhou.com.cn/jrjd/yjnews/content/2025-10/28/content_9111670.html 作者：李晓亚 特别声明：本文由网易自有媒体平台“网易”作者上传发布e账号”仅代表作者观点。网易仅提供信息发布平台。 注：以上内容（包括图片和视频，如有）由网易号用户上传发布，网易号是一个仅提供信息存储服务的社交媒体平台。